"האם כדאי לי לאכול את זה?" מאחורי התשובה לשאלה שוכנת מערכת עצבית מסועפת. מערכת זו מהווה מודל מחקרי ייחודי לפרדיגמות לחקר למידה, קידוד עצבי ואף מחלות כמו אלצהיימר. נפגשתי לשיחה מרתקת עם ד"ר ענן מורן, ראש המעבדה למחקר מערכת הטעם.
"אני מוצא את עצמי משנה את נאום המעלית בנוגע למה עושה המעבדה בכל פעם. באופן כללי, אני חוקר איך תאי עצב במערכת הטעם מקודדים מידע. למרות שעל פניו המערכת היתה אמורה להיות פשוטה, בפועל היא מאוד מבוזרת ומעניינת. כדי להבין את הקידוד העצבי אנו משתמשים בעיקר בפרדיגמות למידה במערכת הטעם - מנגנון טבעי אצל יונקים שאינו דורש אימון."
מה מיוחד במערכת הטעם?
"למערכת הטעם תורמת רבות למחקר הקידוד העצבי והבנת תהליכי למידה וזכרון. יש רק חמישה טעמים בסיסיים - מה שמקל על הנסיון לשייך פעילות עצבית לתכונות הטעם. בנוסף, לכל טעם יש ערך בסיסי מולד (לדוגמא, מתוק הוא טוב ומר הוא רע). אך ערך זה ניתן לשינוי בקלות, ובכך עוזר להפריד בין קידוד של סוג הטעם לערך שלו. למרות היתרונות שלה, מערכת הטעם היא אחת המערכות הכי פחות נחקרות, בעיקר בגלל שאצלנו מערכת הראייה היא המערכת הדומיננטית."
אלו סוגים טעמים קיימים?
"מר, חמוץ, מלוח, מתוק וגם אוממי, שהוא היכולת להבחין בחומצות אמינו מסוימות. באופן כללי ההגדרה של מהו טעם נקבעת לפי סוגי קולטנים שנמצאים בלשון. לדוגמא, כל הטעמים המתוקים שאנו חווים נקלטים על ידי רצפטור אחד בלבד, למרות שהחוויה שלנו של מתוק היא רחבה יותר. אנחנו קוראים לזה 'טעם', אבל תחושת הטעם היא באמת חוויה רב-תחושתית שמורכבת מאיחוד מידע של טעם, ריח, טמפרטורה ועוד. במעבדה אנו מנסים להקטין את מספר המשתנים וכך להבין יותר לעומק את הקידוד העצבי של הטעם לבדו, אך בפועל הקידוד של חווית הטעם בשלמותה הרבה יותר מסובך."
איך מתבצע מחקר כזה - איך נראית פרדיגמה של למידת טעם?
"פרדיגמות הלמידה במכרסמים מתבססות על מה שאנו יודעים על עצמנו: אם אכלתי מאכל חדש שהיה לי טעים ולא הרגשתי רע לאחר מכן, זו חווית למידה חיובית שאנחנו קוראים לה למידת ביטחון – Safe Learning. בפעם הבאה שאפגוש את המאכל הזה אוכל ממנו יותר. חולדות, לדוגמא, יכפילו את כמות המים הממותקים שהן שותות לאחר פעם אחת ששתו אותם."
פרדיגמה נפוצה נוספת היא CTA - Conditioned Taste Aversion. בפרדיגמה זו נותנים לחולדה לטעום טעם חדש ולאחר מכן נותנים לה חומר שגורם לבחילה. בניגוד ללמידת ביטחון, למידה זו יוצרת התנהגות של הימנעות מהטעם בפעמים הבאות. נוכל להקביל זאת לחוויה האנושית של אלרגיה לסוגי מזון מסוימים או אכילת מזון מקולקל.
אז אפשר לומר שהחוויה של 'טעים' מפעילה את מערכת הגמול?
"בהחלט, אבל אנחנו מנסים לפרק את המערכות המסובכות הללו לחלקים פשוטים יותר כדי שנוכל להבין אותם. המחקר של מערכת הגמול (Reward System) מבוסס בעיקר על הקניית ערך לגירוי חסר ערך, כמו אור בצבע מסויים, וכך להבין את המערכת הזאת. לטעמים לעומת זאת יש ערך מובנה: לדוגמה לטעם מתוק יש ערך חיובי ולטעם מר לרוב יש ערך שלילי. עם זאת אפשר ללמד את המערכת שסוכר עושה כאב בטן או שטעם מר בתנאי צמא נהיה פחות מפחיד וכדאי לשתות אותו יותר. כך לדוגמא אנחנו לומדים לאהוב משקאות מרים כמו אספרסו ובירה."
אתה יודע לומר משהו על ההפרדה בין 'טעים' ל-'בטוח'?
"זה נושא שאנחנו רוצים ללמוד ולחקור, לדעתי אלה שני וקטורים שונים. יכול להיות שהם משפיעים אחד על השני, אם משהו מקודד כלא בטוח הוא יקודד גם כלא טעים."
וההפך- אני יכולה לאכול משהו מאוד טעים שיגרום לקלקול קיבה בהמשך ולא אוכל אותו יותר.
"נכון, זה תהליך מעניין שמיוחד לחוש הטעם. אנחנו יכולים להפריד בין טעימת הטעם לבין כאב הבטן. ברוב ההתניות הקלאסיות חייבים לתת את שני הגירויים האלה במקביל כדי שיווצר צימוד, אבל במערכת שלנו נוכל לתת לחולדה מי סוכר, לתת את החומר שגורם לבחילה שלוש שעות מאוחר יותר ועדיין תהיה התניה. הרבה ניסויים הוכיחו כי יש תהליכים המשמרים את זיכרון חווית הטעם."
במעבדה של ענן מנסים להבין את השינויים בפעילות העצבית המתרחשים ביצירת זכרון חדש ותורמים לשינוי התנהגותי. לצורך כך הם משווים את הפעילות העצבית לפני ואחרי פרדיגמת CTA, בעיקר באזור קורטקס הטעם הראשוני (Primary Gustatory Cortex - GC). בניסויים הם הראו שאכן רבים מתאי העצב ב-GC משתתפים בתהליך הלמידה ומשנים את פעילותם.
"האיזור הקורטיקלי הראשי הוא ה-GC שחבוי באינסולה. ההסתכלות על הקורטקס כמקודד מידע חושי בלבד היא לא נכונה כאן. תאי העצב ב-GC מגיבים למידע נרחב: קודם כל לעובדה שהגיע משהו ללשון, ומיד אחר כך יש קידוד אינפורמציה שקשורה לסוג הטעם, לאחר מכן יש קידוד של הערך שלו, ובסוף אפילו מידע לגבי האם כבר הוא נטעם לפני כן. כל רצף הקידוד הזה מתבצע במשך שתי שניות מרגע נחיתת טיפת טעם על הלשון. כמובן שהתהליך הזה מערב המון איזורים נוספים כמערכת דינאמית."
אחד מהאיזורים האלה הוא ה- Basolateral Amygdala BLA, איזור שידוע בהשתתפותו בייצור ולמידת תגובת פחד, אך גם משתתף בעיבוד מידע ולמידה במערכת הטעם.
"המידע בנוגע לחדשנות הטעם (Novelty) ולטעימות שלו (Palatability) מעובד קודם ב-BLA ואז מגיע ל-GC. באמצעות אופטוגנטיקה – שיטה המאפשרת לחסום פעילות תאי עצב על ידי הקרנת אור בקבועי זמן קצרים - השבתנו את ה-BLA בזמנים שונים במהלך טעימה, ובדקנו את השפעת ההשבתה על למידת ה - CTA. ראינו שחולדות לא הצליחו ללמוד להימנע מטעם שגרם להן לבחילה. באמצעות שיטה זו מצאנו מסלול מוחי שמוביל מידע על חדשנות הטעם מה- BLA אל ה-GC, מידע שבלעדיו לא יווצר זכרון הטעם. התוצאות שלנו מראות כיצד מידע שונה עובר דרך אותם מסלולים בזמנים שונים ומשפיע על תהליכי זכרון ארוכי טווח"
שימוש ב-CTA בחקר אלצהיימר
לאחרונה קיימה המעבדה שיתוף פעולה מעניין בנושא אלצהיימר. הגן apoE4 מעלה את ההסתברות להתפתחות מחלת האלצהיימר פי 12 יותר מהגן השכיח apoE3. על אף שההיפוקמפוס נחשב למוקד ההשפעה הראשוני של הגן, תוצאות המחקר של ד"ר ענן מורן מציעות כיוון אחר.
"אחד האיזורים הראשונים שנפגעים באלצהיימר הוא ההיפוקמפוס, וזה מתבטא בקושי ביצירת זכרונות ארוכי טווח בגיל מאוחר, בדרך כלל מעל 60. לכן, רוב מחקר האלצהיימר מתרכז בהבנת הכשלים המובילים לתפקוד ההיפוקמפוס הלקוי. בלמידת טעם ההיפוקמפוס אינו הכרחי ולמידת CTA תעבוד גם בלעדיו. למרות זאת, כשלקחנו עכברים צעירים שעוד לא פיתחו את המחלה במודל apoE4 הם לא הצליחו ללמוד CTA למרות שהמוח שלהם אמור להיות תקין לחלוטין."
התוצאה המעניינת הזו התאפשרה באמצעות הרגישות הגבוהה של פרדיגמת למידת הטעם. שני הפרמטרים, ריכוז הטעם וריכוז הליתיום-כלוריד שגורם לתחושת החולי, נשלטים בדיוק רב. למעשה, כאשר הוגברו הריכוזים עכברי ה-apoE4 צלחו את למידת ה-CTA. השוני התקבל בקצוות, כאשר ניתן גירוי חלש שעכבר בעל פעילות תקנית היה לומד ממנו.
"מחקרי ההמשך שלנו היו מולקולריים: הראנו שאזורים שעל פניו לא פגועים מאלצהיימר, עדיין לא מצליחים לעבור את השינויים המורפולוגיים הנדרשים ללמידה, בעיקר שינויים בסינפסות בין תאי העצב. כשהקלטנו פעילות מוחית שגרתית באמצעות אלקטרודות, מצאנו פעילות שונה לחלוטין אצל חולדות עם הגן התקין apoE3 לעומת חולדות עם הגן apoE4 . אנחנו יודעים ש- apoE4 אחראי על שינוע חומרים לתוך ומחוץ לתא, אז יתכן שהשבתת apoE4 גורמת לקושי בשחרור נוירו-טרנסמיטורים בסינפסות, וכתוצאה מכך לירידה בעוררות של התאים ובקצבי הירי שלהם. זה מה שיפה במוח הגמיש זה שהמערכת מפצה על ההבדל הזה, ולכן קשה לראות הבדל במבחנים התנהגותיים לא מספיק רגישים. כלומר, שנים לפני שנראה ביטוי של מחלה, המערכת נמצאת באיזון שברירי, כזה שיביא אותה לנקודת התפתחות המחלה בשנים מאוחרות יותר. אם נדע לשנות את המצב בשלב המוקדם יתכן כי לא נגיע למצב הפתולוגי בשלב המאוחר"
מקורות:
Arieli, Elor & Gerbi, Ron & Shein-Idelson, Mark & Moran, Anan. (2020). Temporally‐precise basolateral amygdala activation is required for the formation of taste memories in gustatory cortex. The Journal of Physiology. 10.1113/JP280213.
Har-Paz, Ilona & Roisman, Nicole & Michaelson, Danny & Moran, Anan. (2019). Extra-Hippocampal Learning Deficits in Young Apolipoprotein E4 Mice and Their Synaptic Underpinning. Journal of Alzheimer's Disease. 72. 1-12. 10.3233/JAD-190564.
עדי כהן היא סטודנטית למאסטר במסלול חישוביות עצבית בבית ספר סגול באוניברסיטת תל אביב.
עדי אוהבת ליצור ואת חקר המוח, ושמחה על ההזמנות לשלב בין שניהם.